O início da metalose de terras raras começa com gadolínio renal

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 2025 (2023) Citar este artigo

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Os leitmotivs das complicações induzidas pelo agente de contraste da ressonância magnética (MRI) variam de lesão renal aguda, sintomas associados à exposição ao gadolínio (SAGE)/doença de deposição de gadolínio, encefalopatia por gadolínio potencialmente fatal e fibrose sistêmica irreversível. O gadolínio é o ingrediente ativo desses agentes de contraste, um lantanídeo metálico não fisiológico. Os mecanismos das doenças induzidas pelo agente de contraste da RM são desconhecidos. Os ratos foram tratados com um agente de contraste MRI. Tecidos renais humanos de pacientes tratados com agentes de contraste virgens de contraste e MRI foram obtidos e analisados. Rins (humanos e camundongos) foram avaliados com microscopia eletrônica de transmissão e microscopia eletrônica de transmissão de varredura com espectroscopia de dispersão de energia de raios-X. O tratamento com agente de contraste por ressonância magnética resultou em vesículas unilamelares e mitocondriopatia no epitélio renal. Os precipitados intracelulares eletrodensos e a borda externa das gotículas lipídicas eram ricos em gadolínio e fósforo. Concluímos que os agentes de contraste de ressonância magnética não são fisiologicamente inertes. A segurança a longo prazo desses complexos sintéticos de metal-ligante, especialmente com uso repetido, deve ser mais estudada.

As propriedades dos agentes de contraste de ressonância magnética (MRI) dependem de um metal de terras raras, o gadolínio. Como o gadolínio é tóxico, os agentes de contraste para ressonância magnética são quelatos de ácidos aminopolicarboxílicos exclusivos, desenvolvidos para ligar o metal firmemente e aumentar a eliminação renal. As complicações dos agentes de contraste de RM incluem (algumas vezes fatais) encefalopatia por gadolínio, lesão renal aguda, doença/sintomas de deposição de gadolínio associados à exposição ao gadolínio (SAGE)1 e fibrose sistêmica 'nefrogênica'1,2,3,4,5. A exposição a qualquer classe de agente de contraste para RM leva à retenção de gadolínio por longo prazo6. O gadolínio residual da exposição ao agente de contraste da RM foi encontrado em todos os órgãos vitais, incluindo o cérebro, tanto em pacientes quanto em modelos animais7,8,9,10,11. A urina pode conter gadolínio anos após a exposição a agentes de contraste de RM12.

Nossos modelos de roedores demonstraram a formação de nanopartículas ricas em gadolínio no rim e na pele após tratamento sistêmico com agente de contraste de ressonância magnética13,14,15,16,17,18,19. Densidades ricas em gadolínio foram encontradas no citoplasma neuronal e nos núcleos do cérebro de indivíduos expostos a agentes de contraste de ressonância magnética durante o curso de cuidados de rotina11. Os mecanismos nanotoxicológicos da doença induzida por gadolínio são pouco compreendidos5,13,14,15,16,17,18,19,20. Nossa compreensão das complicações induzidas por contraste na RM está longe de ser completa. Esses estudos foram conduzidos para caracterizar a composição de minerais intracelulares ricos em gadolínio que se formam após o tratamento sistêmico com agente de contraste de RM.

Os camundongos foram tratados com agente de contraste à base de gadolínio de acordo com nossos protocolos estabelecidos13,14,15,16,17,18,20,21. As alterações cutâneas, incluindo fibrose, aumento da celularidade dérmica e espessamento epidérmico (Fig. complementar S1a-d), foram semelhantes ao que relatamos anteriormente15,16,20,21. Houve vacuolização do epitélio tubular cortical renal de camundongos tratados com gadolínio (Fig. Suplementar S1e). Esses achados são semelhantes ao que relatamos anteriormente em modelos de roedores de dano renal induzido por gadolínio14,15,16,17,20,21.

No nível ultraestrutural, patologias glomerulares e tubulares renais foram evidentes nos camundongos tratados (Fig. Suplementar S2). O material eletrodenso foi uma característica comum no rim em homens e mulheres (Fig. 1). Os precipitados elétron-densos foram dispersos ao longo das seções renais e frequentemente circundavam grandes vesículas unilamelares (Fig. Complementar S2b–d, g–j, Fig. 1c–h, j–n). A toxicidade mitocondrial, caracterizada por inchaço e uma proporção aumentada de matriz para crista, foi um achado comum em machos tratados com gadolínio (Fig. Suplementar S2e–f, g, i) e fêmeas (Fig. 1c, d, j, m) . Os túbulos renais proximais de machos e fêmeas tratados com gadolínio demonstraram aumento do número de vesículas citoplasmáticas aumentadas (Fig. 1g-j), formação de bolhas apicais (Figs complementares S2j, S1d, I, j), dano tubular (Fig. complementar S2j), redução densidade mitocondrial (Fig. Suplementar S2k, l), ruptura da membrana basal (Fig. S2m Suplementar) e, ocasionalmente, ruptura das membranas apicais (Fig. S2n Suplementar). A morfometria quantificada da microscopia eletrônica de transmissão é fornecida na Tabela 1.